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          被市場低估20年,被比作醫藥界富士康,科學家洪浩的綠色化學讓中國制藥廢掉馬車搭上蒸汽機

          2018-05-07

          人生的不開心,問題只有一個:你總是希望別人能認可你的道理而最終的結果卻是事與愿違。

          普通人面對這個問題的策略是像作家寫小說一樣選擇“坐在那里”,發揮零成本的想象,后果就是各種糾結、抑郁、抱怨、憤怒、睡不著。天才的策略是像愛因斯坦一樣,在全世界不超過5個人理解其相對論的至暗時刻不厭其煩的解釋,同時輕輕的對自己說一句:“別人不懂又有什么關系呢?”

          2018年3月,我對國家千人計劃科學家、凱萊英公司創始人洪浩董事長進行了兩個小時的訪談,其中一個半小時用在了解剖其核心技術連續性反應在醫藥精細化工領域的應用,如何確保安全、降低成本、縮短時間、減少三廢。

          讓我難以原諒自己的是一位鼎鼎大名的科學家自信而耐心地向我解釋他的核心技術時,我的智力明顯應接不暇、寡不敵眾。這倒是讓我想到了一個橋段:畢加索讀愛因斯坦:“我啥也沒弄明白,不過沒關系,我明白了別的東西。”

          簡單的說,凱萊英所擅長的就是把一個在實驗室里做出來的新藥實現工業化生產。

          “在實驗室里要把一個化合物做出來很簡單,要做出來的東西最多幾十克,收率低無所謂,工藝不好也沒關系。但是真正的技術難度在于應用。怎么把一個化合物運用優化的反應步驟、流程工藝做出來,而且要有很高的收率,控制雜質,最重要的是還要經濟、穩定、質量可控。這就是我們所說的藥品藥物化學、生產和控制(CMC,Chemical Manufacuring Control)解決方案的一體化醫藥服務。”這也是凱萊英成立之初確定的核心優勢和商業模式。

          “沒有商業化的藥品,不能算藥品,因為只有藥品商業化后才能服務于廣大患者。”洪浩對E藥經理人說。實驗室是在不計成本、不計收率的情況下完成的,但是成本動輒上萬美元一公斤的原料藥如何實現商業化生產才是關鍵。

          如今,凱萊英80%客戶來自海外,覆蓋了全球前15大跨國藥企中的11家,核心客戶包括默沙東、百時美施貴寶、諾華、艾伯維和輝瑞,并成為其中2家客戶(百時美施貴寶和默沙東)的長期戰略合作伙伴,5家客戶的首選供應商。2002年,凱萊英(美國)公司(Asymchem)即被美國化學學會評選為年度全美生物醫藥行業最有發展潛力的五家中小企業之一。

          然而在這一領域,國內外市場可謂冰火兩重天:首先是國內政策對醫藥企業生產許可的限制近年來才逐漸松綁,其次是國內創新藥研發經歷了數十年的沉默后才在近兩年全新開局,最致命的是國內醫藥企業觀念上的落后,特別是對生產工藝技術價值的漠視,所以才有了仿制藥質量和療效一致性評價的革命性產業升級之路。產業界普遍性的看不起“代工”,嚴重低估了生產工藝的技術要求。

          直到2017年凱萊英公司股東大會,仍然有提問者請洪浩就行業將凱萊英比作“醫藥界的富士康”發表評論。洪浩仍不厭其煩的解釋:不要簡單的把CDMO企業當做一般的代工企業,高端的原研新藥原料藥、中間體,尤其制劑的生產工藝技術是技術難度非常大的行業,門檻相當高。實驗室研發出來的新藥與能夠工業批量生產是完全不同的兩個概念,更不用說要減少三廢的排量、綠色制藥生產技術等等。

          大多數人對CMO(合同加工外包)、CDMO(醫藥合同定制研發生產)理解出現了巨大偏差。

          “凱萊英對于CDMO的定義是從RSM,也就是‘注冊級起始原料’開始的。”這也是凱萊英同其他常規CMO工廠之間最大的差別之一。

          凱萊英所關注的,主要是從RSM到藥品三期臨床以及到最終藥品上市后的商業化供貨階段,而RSM之前初級階段的委托加工在凱萊英看來并不能稱之為真正的CDMO,真正的CDMO核心在于“D”,即“development”。如今的凱萊英,早已經躍過此前CMO行業直接按照客戶所提供的生產工藝進行生產的初級階段,而是轉身為一個可以提供包括工藝開發、優化在內的系統性服務的公司,從而為客戶增加價值。

          從1998年凱萊英創立至今,國內市場對凱萊英所代表的CDMO技術價值的認知遲到了二十年,也讓洪浩這位視技術為立身之本的化學家默默承受了二十年的技術價值被低估和冷視。

           

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          中國醫藥創新大爆炸中最有發展潛力的是CDMO

          “你需要發揮想象”

          “你需要轉變思維”

           

          這是在凱萊英首席運營官楊蕊辦公室里我和她分別打開她辦公桌上的《THE BOOK OF ANSWERS》時各自翻到的答案。楊蕊現在的主要工作之一就是將公司業務從過去完全的海外布局轉移到國內外兩個市場,特別是國內市場的拓展,這本神奇的書點到了她目前工作的要害。而我,在近半年的持續接觸凱萊英之后也在開始重新勾勒這家公司的景象。

          中國制藥工業在歷經改革開放四十年之后正在進入到一個以創新和國際化為標志的全新時代。過去四十年產業貢獻功不可沒,但整個國家的制藥水平和創新能力在國際市場弱不禁風。全世界熟悉的產品都可以Made in China,但唯獨在制藥領域如大海撈針。

          巨變從2015年中國CFDA新任局長畢井泉正本清源、掀天揭地的改革開始。不僅從國家層面出臺了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》等里程碑式的指導文件,也在實踐中真刀真槍的啟動了臨床核查、藥品質量和療效一致性評價等雷霆舉措。藥品上市許可人制度(MAH)從試點到全國積極鋪開,CFDA同時加入國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)。

          除了政策春風撲面而來,國內創新藥投資也是如火如荼,港交所正在拓寬機制,力爭成為匯聚生物科技企業的主要金融市場。而海外華人科學家更是被形容為帶上滑板車就能輕松回國創業。政策、資本、人才,醫藥創新即將在中國本土形成大爆炸。

          這個在中國四十年改革開放之后才發生的氣吞山河的歷史機遇屬于誰?

          “在中國目前環境下,最有發展潛力的就是CDMO,原因很簡單,很多有實力的研發型企業并不太擅長規模化生產,為了能夠讓新藥盡快商業化,最好的辦法就是‘讓專業的人做專業的事’。目前我們在國內的生意擴張非常快。”洪浩對E藥經理人說。

          沙漠里淘金子的人都來了,他們不僅需要送水的,更需要生產安全保障、成本更低、收益率更高,縮短時長、減少三廢保護環境。他們需要一站式服務,需要一個生態系統。

          面對史上最好的機會,凱萊英枕戈待旦、流星趕月。

          2018年3月,凱萊英公告與國投創新、海河基金、天津開發區擬共同發起設立創新藥基金,匯聚全球醫藥行業優勢創新資源,加快海外優質醫藥創新品種的引進。

          凱萊英依托自身創新藥綜合技術服務平臺與CDMO生產能力及海外品牌效應,為該基金平臺引進或投資管理的創新藥品種提供一站式綜合服務。“早介入、深綁定”,此舉不僅能使凱萊英獲得更多為創新藥提供一站式研發生產服務的機會,還能在與客戶建立長期、緊密、深度合作關系的過程中,逐步成為客戶創新藥品種的全球供應商。

          同月,凱萊英與上海交通大學(藥學院/細胞及抗體藥物教育部工程研究中心)共建“生物藥物創新技術研發聯合實驗室”合作簽約。此次合作不僅可以夯實凱萊英在制劑研發、臨床申報等方面的基礎,更是凱萊英落子生物大分子制藥領域的一次重要布局,可促進公司快速切入生物大分子制藥領域,縮短構建生物大分子產業鏈所需的時間,同時推動提升公司在生物大分子領域的技術開發能力。合作儀式上洪浩笑稱“凱萊英子在小分子領域生產研發可以說是罕逢敵手,在大分子領域我們卻很欠缺,這點來說我們是高攀了上海交大”。

          至此,凱萊英已經構建包括國內創新藥CMC服務、MAH業務、制劑研發生產、仿制藥一致性評價、臨床試驗服務以及藥品注冊申報等在內的全方位服務體系,為國內制藥企業提供可靠的一站式服務。“藥物一體化服務生態圈”水到渠成、不負眾望。

           

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          過去投入那么多真正見效也就這兩年

          “Hard work pays off (功夫不負有心人)。”

           

          2017年凱萊英營收14.23億元,增長28.99%,凈利潤高達3.41億元,增長35.04%。過去五年,凱萊英收入和利潤復合增長分別為27%、43%,增速遠超行業平均水平。其中臨床階段項目和生產商業化項目各占總營收的約50%。

          洪浩向E藥經理人坦言:從新技術角度講,過去我們多少都有點無奈。經常會碰到低人工、低質量、低環保的價格競爭。有些客戶跟你談的時候都說注重環保安全,回過頭去一算價格可能最后還是選擇了某個印度工廠。所以說,過去投入那么多,真正見效也就這兩年。客戶對技術的要求和支付意愿現在和過去明顯不一樣了。

          市場環境從來不會天然改變,這是一個需要深耕的行業,需要長期的技術積累、客戶積累和產品積累。凱萊英目前轉化為銷售業績的業務,很多都是三、四年前就開始和客戶進行合作。藥物臨床I期開始,就和客戶通力合作,進行工藝設計和優化,不斷跟進到臨床II期和III期,這才有可能在商業化階段客戶繼續選擇和凱萊英合作。

          也就是說,凱萊英今年的銷售有30%是前年做的,40%是去年做的,今年只做30%。今年的30%大部分是為了今后儲備做的。經年累月,凱萊英對自己的訂單和業績早已做到了胸有丘壑,行業門檻企足而待。

          “國際標準、中國優勢、技術驅動、綠色為本”是凱萊英的基本經營方略。凱萊英的優勢在于技術驅動,CDMO最重要在于D。通過技術,改變毛利率空間,主動突破。在給創新藥企供應同等價位的產品時,凱萊英毛利率更高,體現的核心競爭力就是技術和管理效率。凱萊英在洪浩的主導下,已經構建出了連續反應技術、生物轉化技術、偶聯反應、過渡金屬催化反應、不對稱合成、有機金屬反應、晶型的篩選技術7大核心技術平臺,擁有國際國內專利117項。

          在綠色制藥的大概念下,凱萊英是目前全球極少數可以將連續性反應技術運用于醫藥商業化生產及中試生產的企業之一。區別于其它常規合成反應,其獨特的鏈條式反應原理,在高安全性的保障下,可以減少催化劑、貴金屬和溶劑的使用量,并減少反應過程對產品的破壞程度,具有生產工藝安全性高、產品收率高、雜質帶入少、三廢排放少等巨大優勢。

          生物轉化技術平臺是凱萊英征戰全球市場的另一個殺手锏。它創新地采用了酶的開發、生產、篩選、底物生產、生物轉化及延伸至原料藥生產等6個環節的“六合一”模式,成功解決酶的篩選、生產和使用脫節問題,大幅度拓展綠色生物工程技術在制藥商業化運用的領域,不僅有效降低原料藥的生產成本也從源頭減少了三廢排放和能耗。

          凱萊英目前已開發超過250個具有自主知識產權的生物催化劑并逐步建立酶庫,并申請多項發明專利。經過數年在綠色制藥領域的不斷投入與積累,凱萊英制藥工藝已與全球主流制藥企業并駕齊驅,甚至在某些技術層面已經實現超越。

          凱萊英的研發實力不僅贏得全球最優質客戶的信任,成為兩家跨國制藥公司的長期戰略合作伙伴、五家跨國制藥公司的全球首選供應商之一。更獲得大量項目儲備。近年來公司所服務的臨床階段新藥項目近400個,并形成了合理的項目梯隊,涉及腫瘤、病毒、感染、心血管、神經系統、糖尿病等多個重大疾病治療領域。

          此外,凱萊英將具有自主知識產權的創新優化工藝成功運用于多個重磅藥物及其專屬原料的商業化生產中,能突破傳統工藝的路線封鎖和專利壁壘,大幅度降低生產成本并減少三廢排放和能耗,對下游客戶極具吸引力。

           

           

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          連續性反應和常規合成就是蒸汽機和馬車的區別

          多數人的日常生活一般是遠離創新,甚至對立于創新的,這就是創新的困難所在。新想法一呼無人應,久而久之就淡了,大家一起回歸平庸。什么情況下創新可以強壯起來?把支撐創新的力量湊到一起,達到一個起碼的濃度。什么是濃度?就是把有相似想法的人聚集起來,以很高的頻率互相激發。

          —《做踏踏實實的企業家》

           

          2014年5月,凱萊英聯合全球創新力排名首位的ScriPPs研究所(2017年nature最新排名)的多位專家教授—諾貝爾化學獎得主K.Barry Sharpless教授,美國科學院院士、MacArthur“天才獎”Phil Baran教授,?MacArthur“天才獎”獲得者余金權教授共建綠色制藥技術國際聯合實驗室。

          圍繞綠色制藥技術,共同制定具有商業應用價值的研究課題,致力于將國際前沿的綠色制藥技術通過進一步合作開發,推廣應用到多個重大疾病領域的創新藥和重磅藥上,以期創造更大的商業和社會價值。在三名教授的悉心指導下,聯合實驗室研發項目開展順利,已在多個研發方向上取得了階段性的成果。

          2016年3月和4月,關于電化學及偶聯化學應用的新技術研發論文分別在自然科學領域最權威的三大學術期刊之《自然》(Nature)和化學領域重要學術期刊《歐洲化學》成功發表。同年8月,凱萊英應邀加入美國化學學會綠色化學研究所制藥圓桌會議。

          “連續性反應技術”是凱萊英研發的具有自主知識產權最具代表性的綠色化學技術之一,目前已實現多項創新藥的關鍵中間體的連續生產,廣泛應用到第三線培南類抗生素藥物、第二代抗艾滋病類藥物、抗癌等藥物,解決了規模化生產的安全性問題,加速了新藥上市,同時大幅度降低了重磅藥物的生產成本,為患者帶來了切實福利。

          為了更直觀的理解“連續性反應技術”,E藥經理人特別向凱萊英公司授權出具了如下代表性案例:為某國際制藥巨頭新藥提供臨床用藥定制生產服務,成功解決安全隱患,大幅縮短新藥上市時間。

          “針對反應路線中存在的反應副產物中含高毒性氣體氟化氫,生產中需要佩戴嚴格勞動保護的嚴重安全隱患,且放大極其困難。凱萊英應用自主開發的全新連續性生產工藝,成功避免了原工藝中的安全隱患,且大幅度提高生產效率,成功縮短了80%反應時間,且無任何安全危險,幫助客戶大幅提前了新藥上市時間。且凱萊英的連續性反應設備,均可移動,占地面積比批次反應減少70%;更配備有自動控制系統,可以準確穩定進料,操作零誤差。由于從投料到終產品采用全連續生產工藝,溶劑在線回收、處理、套用,減少了溶劑及固體干燥劑的使用量,三廢產生量降低約達80%;收率的提升也帶來顯著的成本下降,為客戶大幅節省了新藥開發費用。”

          “連續性反應技術與常規合成反應技術之間的區別,就像是馬車和蒸汽機的區別。”談及連續性反應技術,洪浩如此形容。常規的批次合成反應,反應速度不穩定,“有可能前90%的反應用10小時,最后10%的反應就需要50個小時”。更大的問題在于難以控制雜質。常規批次合成反應之中,雜質的出現會對最終的產品收率帶來非常大的影響,“舉個例子,雜質水平在2%,可能產品收率是95%;而如果雜質是5%,那么可能只能回收回來80%,如果要是15%的雜質,可能最后剩下的直接就是三廢了。”但連續性反應技術的存在,就可以盡可能避免這樣的事情發生。

          洪浩再舉一例:煮餃子。大家過年包餃子,有包得厚的,有包得薄的,有大的,有小的,你下鍋一煮,厚的沒熟呢,薄的就破了,最后大家吃片兒湯。這樣按照常規化學合成得結果類比就是,所有的片兒湯都是渣子要扔掉的。可是你如果能發明一個煮餃子的容器,把那個餃子掛在上面厚的多煮一會兒,薄的煮完就掉下來,煮的清湯清水。這樣你會在環保上省掉多少?現在我們都做到什么程度呢?產品出來以后,稍微一濃縮就可以結晶,用連續性結晶把它帶走。這就是“連續性反應技術”。

           

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          中國人是最不因循守舊的

          生活就像一個反應器,太過放縱的,在瓶底碳化了,不夠淡定的,從上口離開了,冷冷淡淡的,成了過量反應物,想法獨特的,成了副產物,到反應結束還沒有分解的,大概就是我們所追求的產品了。

          —《人生猶如化學》

           

          人最怕要的東西太多,信的東西太少。我們能不能信一個?信到底?

          洪浩和他的團隊曾就公司如何發展展開過一次深入的討論,到底是技術驅動還是市場驅動,洪浩這樣比喻:“市場驅動就好像在沙漠中,四肢困住,被馬牽著走;而技術驅動就似牧童騎在牛背上,還可以信手遙指杏花村。”

          以凱萊英今日引以為傲的“連續性反應技術”為例,它絕非從天而降。

          1987年,洪浩獲得中國醫學科學院藥物化學博士學位后,前往美國佐治亞大學從事藥物化學博士后研究,并留在美國從事制藥研究工作。1995年他在美國創辦了自己的公司,他開拓業務的方式十分特別,就是拿著自己在知名學術刊物上發表的論文去和藥企建立起最初的信任并把生意帶回公司。三年后不惑之年的他揣著國外公司的訂單回國在天津成立了凱萊英公司。14個人,在創業中心租用了一個700平方米的實驗室,就基本上是全部家當了。

          “最初的設想比較簡單,我是一個化學家,在美國玩了很多年化學的有機合成,就想把自身學的專業拿回來做一做。這基礎是我知道我做的東西可以跟國外那些公司比拼,不僅比他們做得好,而且在國內做可以有成本優勢。”洪浩說。

          “頭三年,完全是以賣技術為主。”作為最早期的員工之一,楊蕊介紹,制藥企業交給一個原料,并告知其所需要的藥品應該是什么樣的,然后由凱萊英全程設計化學反應步驟,優化流程,交付成品。當路徑被打通了以后,如果凱萊英的報價有競爭力,一般都會得到生產訂單,只是最初的訂單都很小,一般都是幾公斤到一兩百公斤。

          洪浩將最開始賺的所有錢都用來建新的實驗室、生產車間,擴充研發生產能力。緊接著,凱萊英陸續迎來了全球很多大型跨國制藥企業的現場審核。審核的要求不僅僅包括生產能力和技術的考查,也包括了EHS(健康、安全與環境一體化管理)和QA(品質保證)。

          隨著實踐中業務的復雜性升級,洪浩開始思考:我們能不能用連續性反應技術?隨后他開始去跨國公司邀請顧問,結果卻只得到了“不可能完成”的論斷。天降大任,洪浩開始帶著自己的團隊擼起袖子干,直至這一突破性技術成功應用。“中國人是最不因循守舊的,最有創造性的,你只要給他錢,給他要求,他就會給你搞出五花八門的歪主意來,偏偏我又重來不是常規思路做事情的,我就領著他們去搞五花八門。”洪浩和E藥經理人的分享幽默而犀利。

          凱萊英的團隊分工角色有三:一部分是海外招募回來的,大都有在大型跨國制藥企業服務的經歷,擁有國際化視野,負責接新的業務,與客戶溝通。同時他們帶來了國外大制藥公司的先進經營理念、質量控制措施、新技術開發設計的方法。另一部分是自己培養出來國內的博士、碩士、本科生,他們能負責把技術真正在實驗室里實施出來,能把產品開發出來;還有一部分是真正把這些業務和技術能在工廠車間里形成產值的。

          在洪浩看來,企業的創始人在處理自己和公司經理人之間的關系時,“compromise(妥協)的藝術”至關重要。“只要達到的最終結果一致,又何必非我不可”,“每個人的經歷經驗不一樣,當高管們的執行方案,與你預期所想的并不盡相同時,你不應該化身權威,非得用自己的‘3+3’,去代替人家的‘4+2’。”

          這個回答應和了我向凱萊英COO楊蕊提出的一個問題:老板這些年最大的變化是什么?楊蕊用了兩個關鍵詞:傾聽、開放。如果說凱萊英過去20年一直堅守技術至上,心無旁騖向一個城墻口沖鋒,那么接下來的20年,踏入中國浩浩蕩蕩的醫藥創新大潮中,廣泛而深入的合作將為凱萊英的技術插上翅膀,鴻鵠高飛,一舉千里。

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          寶寶起名

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